近日，中科院大連化學(xué)物理研究所分子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室1101組韓克利研究員及其成員撰寫的綜述文章“Recent density functional theory model calculations of drug metabolism by cytochrome P450”發(fā)表在Coordination Chemistry Reviews上（Coord. Chem. Rev., DOI: 10.1016/j.ccr.2012.01.016, 2012, in press）。
細(xì)胞色素P450（簡(jiǎn)稱P450）是生物體內(nèi)的一類單加氧酶，其催化功能非常廣泛，臨床上大多數(shù)藥物的I相代謝都是由P450催化的。在參與外源性物質(zhì)的代謝過程中，P450既能發(fā)揮其解毒作用，又能將某些外源物轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，因此研究P450催化外源性底物代謝的反應(yīng)機(jī)理在藥物開發(fā)初期具有十分重要的意義。
P450被認(rèn)為是自然界中最具催化多樣性的生物催化劑，它可以催化多種反應(yīng)，如C-H羥基化、C=C環(huán)氧化、雜原子氧化、芳環(huán)氧化、脫烷基等。在催化反應(yīng)過程中，分子氧（O2）裂解，P450將其中一個(gè)氧原子插入到底物（substrate, S）中，生成產(chǎn)物SO和水。
大連化物所1101組自2006年以來一直致力于細(xì)胞色素P450催化反應(yīng)機(jī)理的理論研究，并相繼在J. Phys. Chem. B、ChemBioChem、J. Biol. Inorg. Chem.、Dalton Trans.、J. Am. Chem. Soc.等雜志上發(fā)表了一系列文章。該綜述介紹了1101組研究的P450催化的乙醇氧化、乙醛氧化、胺類脫烷基、酰胺脫烷基、尼古丁氧化等一系列反應(yīng)。其中，乙醇氧化研究提出了一個(gè)新的反應(yīng)通道（R-DHA），很好地解釋了隨著血醇濃度升高乙醇代謝增強(qiáng)的現(xiàn)象；乙醛氧化是一個(gè)協(xié)同氧化的過程，其C-H鍵的活化能僅為烷烴類活化能的1/3~1/2；胺類脫烷基反應(yīng)的研究解決了HAT-SET機(jī)理的爭(zhēng)論，給出了一個(gè)一致性的機(jī)理繪景；酰胺中羰基的引入使酰胺有別于胺類，其所表現(xiàn)出的一些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象也與胺類有明顯區(qū)別，酰胺脫烷基反應(yīng)的研究很好地解釋了這些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象；尼古丁氧化研究分別計(jì)算了尼古丁5’-羥基化反應(yīng)和N-脫甲基反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)的區(qū)域選擇性給出了合理的解釋。以上理論研究將為合理設(shè)計(jì)藥物提供一定的理論基礎(chǔ)，對(duì)藥物開發(fā)具有一定的指導(dǎo)意義。
