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　　基于2011年趙國(guó)屏院士研究組通過分子遺傳學(xué)方法確認(rèn)關(guān)鍵基因Rif15/16負(fù)責(zé)利福霉素SV到B轉(zhuǎn)化的體內(nèi)研究工作基礎(chǔ)，本工作中研究人員成功在大腸桿菌中異源表達(dá)得到可溶性的轉(zhuǎn)酮酶Rif15和細(xì)胞色素P450單加氧酶Rif16，在體外通過酶活重建、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征、¹³C標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和Rif16晶體結(jié)構(gòu)解析徹底闡明了利福霉素SV轉(zhuǎn)化為利福霉素B的生物合成途徑及這兩個(gè)酶的功能和催化機(jī)制，改寫了Ghisalba等在36年前提出的“舊模型”（J. Antibiot. 35, 1982: 74-80）。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，利福霉素SV首先在有氧條件下可自發(fā)被氧氣化學(xué)氧化成利福霉素S，進(jìn)而在轉(zhuǎn)酮酶Rif15的作用下將2-酮糖的一個(gè)C2基團(tuán)轉(zhuǎn)移至利福霉素S上并重排生成含有C-O酯鍵結(jié)構(gòu)的利福霉素L。接著P450單加氧酶Rif16拔取利福霉素L C-39位羥基上的氫原子，形成的氧自由基進(jìn)攻臨近芳環(huán)C-4位形成五元環(huán)結(jié)構(gòu)，然后再經(jīng)一系列電子重排和第二次C-1位置酚羥基上氫原子的拔取，生成不穩(wěn)定的中間體化合物利福霉素O。該化合物在電子供體NADPH存在條件下，迅速被水解還原形成穩(wěn)定的終產(chǎn)物利福霉素B。在此過程中，轉(zhuǎn)酮酶Rif15表觀上催化一個(gè)獨(dú)特的C-O成鍵反應(yīng)（通過常規(guī)的C-C成鍵和非常規(guī)重排形成）；而P450單加氧酶Rif16則通過一個(gè)五元環(huán)的介導(dǎo)，成功實(shí)現(xiàn)了一種十分罕見的“酯醚轉(zhuǎn)化”反應(yīng)。這兩個(gè)全新催化機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步拓寬了轉(zhuǎn)酮酶和P450單加氧酶這兩種常見生物催化劑的催化反應(yīng)類型，加深了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)這兩種酶的認(rèn)識(shí)。該項(xiàng)研究的成功還將為進(jìn)一步利用合成生物學(xué)方法有效進(jìn)行新型利福霉素發(fā)現(xiàn)和工業(yè)菌種改造，進(jìn)一步提升利福霉素的產(chǎn)量提供全新的理論依據(jù)。

　　青島能源所助理研究員齊飛飛和上海植生所雷超博士為本論文的共同第一作者。李盛英研究員和肖友利研究員為論文的共同通訊作者。該研究獲得了山東省合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院前沿重點(diǎn)研究項(xiàng)目和大科學(xué)計(jì)劃培育項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金以及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金的支持。（文/齊飛飛 李盛英 肖友利 圖/齊飛飛 李盛英）

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-04772-x