近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員李國輝團(tuán)隊(duì)與中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員楊巍維團(tuán)隊(duì)合作，通過分子動(dòng)力學(xué)模擬的手段，闡明了代謝小分子抑制肺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，相關(guān)結(jié)果以共同通訊作者的形式發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上。
大連化物所生物分子模擬應(yīng)用研究取得重要進(jìn)展
尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）可以將尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）轉(zhuǎn)化為尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）；Hu抗體R（HuR）可結(jié)合并穩(wěn)定Snail mRNA。楊巍維團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了UGDH磷酸化后可與HuR相互作用，導(dǎo)致HuR的抑制作用被減弱，同時(shí)Snail mRNA的表達(dá)量增加，促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在UDP-Glc與HuR結(jié)合時(shí)，Snail mRNA就不能與HuR結(jié)合，使得Sail mRNA衰變，大大降低了肺癌的轉(zhuǎn)移。但是，僅依據(jù)實(shí)驗(yàn)無法在分子層面上闡明UDP-Glc是如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的。
為了回答這一關(guān)鍵科學(xué)問題，李國輝和楚慧郢副研究員運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法，針對UGDH底物及產(chǎn)物兩種代謝小分子與HuR結(jié)合的分子機(jī)制進(jìn)行大規(guī)模理論計(jì)算研究，發(fā)現(xiàn)UDP-Glc和UDP-GlcUA兩者均與HuR結(jié)合，而且二者結(jié)合位點(diǎn)都與mRNA與HuR的結(jié)合位點(diǎn)重合，但UDP-Glc與HuR的結(jié)合自由能要強(qiáng)于UDP-GlcUA，這與實(shí)驗(yàn)測量完全一致；正是由于UGDH結(jié)合HuR后催化UDP-Glc轉(zhuǎn)化為UDP-GlcUA，而UDP-GlcUA與HuR的結(jié)合較弱，因此降低了HuR的抑制。基于分子動(dòng)力學(xué)模擬對結(jié)合起主要貢獻(xiàn)的殘基分析，理論計(jì)算預(yù)測了N134等是對小分子結(jié)合貢獻(xiàn)的殘基，實(shí)驗(yàn)上對上述位點(diǎn)突變的結(jié)果表明突變會(huì)造成兩種代謝小分子結(jié)合能力降低，與理論預(yù)測結(jié)果一致。這一發(fā)現(xiàn)，首次從分子層面對UGDH與HuR的結(jié)合會(huì)促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移，以及UDP-Glc可抑制肺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)行了理論解析，為肺癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制以及肺癌轉(zhuǎn)移控制的新藥研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。
該研究工作得到國家杰出青年科學(xué)基金的資助。
