微生物組具有服務(wù)疾病診治與生態(tài)監(jiān)控的巨大潛力，但是其影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜。如何通過菌群檢測(cè)實(shí)現(xiàn)快速精準(zhǔn)的疾病診斷呢？青島能源所單細(xì)胞中心發(fā)明了基于菌群大數(shù)據(jù)搜索的疾病檢測(cè)方法，為此共性問題提供了原創(chuàng)的解決方案。該工作于2020年3月17日在線發(fā)表于mSystems（美國微生物學(xué)會(huì)會(huì)刊）。
作為與生俱來、無處不在的“小伙伴”，微生物組與人體、環(huán)境的健康有著千絲萬縷的關(guān)聯(lián)。同時(shí)，菌群檢測(cè)具有非侵入性、可量化、可預(yù)警等優(yōu)勢(shì)。因此，如何用菌群來判斷和識(shí)別人體或環(huán)境的健康狀態(tài)，一直是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大健康的熱點(diǎn)問題之一。但是，作為一種疾病診斷手段，菌群面臨著三個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。
首先，“漏診”問題：現(xiàn)有的檢測(cè)手段通常只針對(duì)于特定疾病，并依賴于該疾病已知的標(biāo)識(shí)微生物來構(gòu)建檢測(cè)模型。然而很多疾病尚無明確標(biāo)識(shí)物，而且同一種疾病在不同人群中的生物標(biāo)識(shí)物種經(jīng)常不盡一致，因此難以普適性地判斷待檢樣本是否健康。其次，“誤診”問題：同一種生物標(biāo)識(shí)經(jīng)常與多種疾病相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致難以準(zhǔn)確地分辨具體的疾病類型。此外，由于元基因組數(shù)據(jù)的極端高通量、高度異質(zhì)性、多種測(cè)序平臺(tái)共存等特點(diǎn)，菌群診斷模型的構(gòu)建、訓(xùn)練和更新，均具有突出的挑戰(zhàn)性。
針對(duì)上述關(guān)鍵問題，蘇曉泉副研究員帶領(lǐng)的單細(xì)胞中心組群生物信息研究組，利用前期開發(fā)的微生物組搜索引擎MSE (Microbiome Search Engine; http://mse.ac.cn)，發(fā)明了基于菌群大數(shù)據(jù)搜索的疾病檢測(cè)新策略（圖1）。與現(xiàn)有基于模型訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)手段相比，該方法不再依賴于疾病相關(guān)的特定標(biāo)識(shí)微生物，而是利用待測(cè)菌群元基因組與已有菌群元基因組大數(shù)據(jù)的整體相似度來實(shí)現(xiàn)檢測(cè)。首先，計(jì)算待測(cè)樣本相對(duì)于數(shù)據(jù)庫中所有健康樣本的異常程度，即可評(píng)估其是否健康。其次，與數(shù)據(jù)庫中的多種疾病的參照樣本進(jìn)行比對(duì)，即可識(shí)別具體的患病種類?；诔^3,000例腸道菌群樣本的測(cè)試表明，針對(duì)炎癥性腸?。?/span>IBD）、結(jié)直腸癌（CRC）、艾滋病毒感染（HIV）和腸腹瀉?。?/span>EDD）等，MSE在回答“是否健康”和“哪種疾病”這兩個(gè)問題上的準(zhǔn)確率均超過80%，顯著高于目前常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，從而有效地降低了“漏診”和“誤診”的可能。另一方面，與常規(guī)手段相比，該方法在跨研究、跨測(cè)試人群、跨測(cè)序平臺(tái)、樣品污染等因素影響下的適應(yīng)性和抗干擾能力等方面，也具有顯著優(yōu)勢(shì)。
此外，得益于其強(qiáng)大的高通量菌群結(jié)構(gòu)搜索能力，MSE的使用與百度、谷歌一樣簡(jiǎn)單，通常在0.5秒內(nèi)即能完成診斷。同時(shí)，MSE能夠通過其菌群大數(shù)據(jù)系統(tǒng)的實(shí)時(shí)更新，來提升檢測(cè)的可靠性以及拓寬其適用范圍。因此，隨著微生物組測(cè)序數(shù)據(jù)的爆發(fā)式增長，該方法在實(shí)際應(yīng)用中的便捷性、可延展性等特色將愈發(fā)突出。
單細(xì)胞中心開發(fā)的MSE是目前國內(nèi)外最大的微生物組數(shù)據(jù)科學(xué)研究體系之一，其參照數(shù)據(jù)庫包括來自腸道、皮膚、口腔、室內(nèi)環(huán)境、海洋、土壤等廣袤生態(tài)系統(tǒng)的超過23萬例高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化、可比較的元基因組樣本。與本研究提出的診斷手段相結(jié)合，MSE為建立針對(duì)各種慢性疾病或生態(tài)災(zāi)害的菌群診斷系統(tǒng)和干預(yù)手段效能評(píng)價(jià)體系奠定了一個(gè)共性的方法學(xué)基礎(chǔ)。
該研究由單細(xì)胞中心與加州大學(xué)圣迭戈分校微生物組創(chuàng)新中心合作完成，并得到了中科院微生物組計(jì)劃、山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金等的支持。
圖1、基于菌群大數(shù)據(jù)搜索引擎實(shí)現(xiàn)疾病檢測(cè)的原理
引用:
