腫瘤免疫治療成功的關(guān)鍵之一在于CD8+ 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的充分激活，然而在臨床治療過程中，腫瘤往往通過多種機制逃避CD8+ T細(xì)胞的識別和清除。T細(xì)胞維持正常免疫功能需要持續(xù)的能量供給, 而線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和合成ATP的主要場所。在腫瘤微環(huán)境中，由于腫瘤細(xì)胞搶奪，造成O2、葡萄糖供應(yīng)明顯不足，T細(xì)胞線粒體會發(fā)生降解或收縮，致使T細(xì)胞“被餓死”，從而喪失其正常免疫功能。因此，在糖代謝受阻情況下，如何使CD8+ T細(xì)胞充分利用腫瘤微環(huán)境中的脂肪酸維持物質(zhì)代謝，增強線粒體呼吸作用為細(xì)胞供能，是提高腫瘤免疫治療效果的可行策略。
中國科學(xué)院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所微生物資源與生態(tài)課題組徐明愷研究員，依托“沈陽市超級抗原研究重點實驗室”，聯(lián)合運用脂肪酸代謝質(zhì)譜、海馬生物能量代謝分析等方法，首次從分子到細(xì)胞水平揭示超級抗原SEC2及其改構(gòu)體ST-4可通過激活mTOR/SREB/PPAR信號途徑，增強CD8+ T細(xì)胞的脂肪酸合成和脂肪酸攝取能力；并通過激活p38-MAPK信號通路，增強線粒體能量代謝過程，從而為CD8+ T細(xì)胞供能，并維持其毒性T淋巴細(xì)胞的功能。該成果進(jìn)一步豐富了超級抗原激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答的分子機制，也對超級抗原改構(gòu)體作為免疫抗腫瘤生物新藥的臨床應(yīng)用開發(fā)提供了新的理論依據(jù)。
該成果以“Staphylococcal Enterotoxin C2 Mutant-Directed Fatty Acid and Mitochondrial Energy Metabolic Programs Regulate CD8+ T Cell Activation” 為題，于2020年9月16日發(fā)表在美國免疫學(xué)學(xué)會（The American Association of Immunologists，AAI）旗下的免疫學(xué)Top期刊Journal of Immunology，論文第一作者為中科院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所博士后付煊赫；通訊作者為中科院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所徐明愷研究員。該項目得到了“中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技A專項”、“遼寧省興遼英才計劃項目”、“沈陽市科技局中青年科技創(chuàng)新人才計劃項目”、“沈陽市科技計劃項目”的支持。
圖1.超級抗原激活CD8+T細(xì)胞的海馬生物能量代謝分析結(jié)果
圖2.超級抗原通過增強脂肪酸攝取和合成及提高線粒體能量代謝激活CD8+T細(xì)胞的信號通路
