近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所分子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子模擬與設(shè)計(jì)研究組研究員李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員楊巍維團(tuán)隊(duì)、廣州大學(xué)教授王雄軍、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教授李全林等合作，揭示了代謝酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能夠行使蛋白磷酸酶的功能，并證明了FBP1介導(dǎo)的I B 去磷酸化在結(jié)直腸癌發(fā)生中起到關(guān)鍵作用。
大連化物所利用生物分子模擬預(yù)測(cè)代謝酶新功能并揭示結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制
有研究表明，磷酸化可溶性代謝物的代謝酶，也可以作為蛋白質(zhì)激酶磷酸化各種蛋白質(zhì)底物，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和許多其他的細(xì)胞過程。合作團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一研究現(xiàn)象，擬先通過理論計(jì)算挖掘可作為蛋白質(zhì)去磷酸化的代謝物磷酸酶。李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)通過分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬對(duì)57種代謝物磷酸酶進(jìn)行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)糖異生途徑中的催化果糖1,6-二磷酸（F-1,6-BP）水解為果糖6-磷酸（F-6-P）的關(guān)鍵代謝酶FBP1，可作為蛋白質(zhì)磷酸酶。鑒于此，實(shí)驗(yàn)合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，確定了I B 是FBP1去磷酸化的蛋白底物。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1第213位天冬酰胺（N213）直接與I B 相互作用并去磷酸化I B 第32/36位絲氨酸（S32/36），從而抑制NF- B信號(hào)的激活。量子化學(xué)計(jì)算結(jié)果顯示，F(xiàn)BP1介導(dǎo)的I B 去磷酸化的催化機(jī)制與F-1,6-BP去磷酸化類似， I B 去磷酸化的能壘高于其底物。
該工作不僅揭示了代謝酶FBP1能夠行使蛋白磷酸酶的功能，明確了I B 是FBP1去磷酸化的蛋白質(zhì)底物，并確立了FBP1介導(dǎo)的I B 去磷酸化在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用及其機(jī)制。
相關(guān)研究以“Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates I B and suppresses colorectal tumorigenesis”為題，于近日發(fā)表在《細(xì)胞研究》（Cell Research）上。該工作的第一作者是分子細(xì)胞卓越中心朱文成博士、大連化物所楚慧郢副研究員、分子細(xì)胞卓越中心張亞娟副研究員、上海長(zhǎng)海醫(yī)院羅天航主任醫(yī)師、廣州大學(xué)喻華博士。以上工作得到了中科院B類先導(dǎo)專項(xiàng)“生物大分子復(fù)合體結(jié)構(gòu)與功能的跨尺度研究”、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
